\연결하여 읽어볼 것:https://www.nature.com/articles/s41586-024-07816-z
Placebo effect: biological effect에 대한 순수한 자체가 그 effect를 만듬
Pain에 관여하는 limbic system의 neuron이 이 pain relief를 조절한다는 기존 연구 (Chen et al.)
이 neuron들은 brainstem, cerebellum으로 신호 전달, 이 region들은 more-basic function 수행하기에 surprising
placebo effect 자체의 진위는 논쟁 (질병 진행으로 그냥 서서히 낫는 것, statastical tendency)이지만 이제는 믿는 분위기
pain relief에 관여하는 placebo analgesia가 대표적, naloxone 등의 약물은 opioid receptor target하여 effect 차단
-> beta-endorphin, enkephalin 등의 기능 확인
2021 human neuroimaging: pain relief에 관여하는 brain region이 placebo effect에도 관여
여기서 cerebellum activity reduction도 발견함, cerebellum의 movement 이외의 pain 기능은 잘 연구되지 않음
Mouse placebo analgesia conditioning assay (Chen et al.): verbal 당연히 불가능, conditioning 이용
2 visually distinct chamners used
3 days of habituation
3 days of conditioning: 30도 또는 48도(뜨거움)
test day: both chambers were heated to 48도
But mice preferred 30도 chamber, fewer pain-related behaviors
conditioning phase 이후 1주일 이상 지속, heat외의 자극에도 동일하게 작용
rostral anterior cingulate cortex (rACC)의 기능이 알려져 있었음 (limbic system의 일부)
rACC로부터 neuron projection 받고, expectation of analgesia 중 neural activity 보이는 area 선정
-targeted recombination in active population (TRAP)으로 Fos gene expression 확인
-> striatum, thalamic / subthalamic nuclei, pontine nuclei (Pn) (brainstem의 일부)
calcium imaging, electrophysiology, optogenetic manipulation, singel cell RNA seq
rACC to Pn pathway 확인 -> Pn neuron은 excitatory였고 delta-opioid receptor를 express했음
Pn은 cerebral cortex와 cerebellum 사이의 liaison*(French, 연결)
Pn은 pain에 의해 activated but not recognized as part of the pain matrix
cerebellar cortex purkinje cell의 activity 확인 -> 특정 cluster사 pain relief expectation을 encode
cluster activity는 rACC to Pn circuit에 의해 활성화
이 연구는 placebo analgesia의 첫 animal model이며 conditioning을 pain 연구에 이용한 첫 케이스.
Mice neural circuit에 적용 가능한 modern, high-resolution technology를 모두 이용함
placebo, nocebo (안 될거라는 믿음이 치료에 부정적 영향) 모두 치료 과정에 중요
human placebo, nocebo는 mice에서보다 복잡할 것-vebal instruction과 social influence(의사) 모두 작용
기존에 low-level function을 한다고 알려진 Pn (cerebellum)에서 higher한 cognitive function이 발견되어, pain neuroanatomy의 재정립이 필요할수도.